H2 bei degenerativen Erkrankungen

Molekularer Wasserstoff und seine therapeutische Wirksamkeit bei neurodegenerativer Erkrankungen

von Md. Habibur Rahman1,2,Johny Bajgai1,Ailyn Fadriquela1,Subham Sharma

Subham Sharma, Scilit Preprints.org Google Scholar

2,Seong Hoon Goh1,Cheol-Su Kim1UndKyu-Jae Lee1,*

Abteilung für Umweltmedizinische Biologie, Wonju College of Medicine, Yonsei University, Wonju 26426, Gangwon-do, Korea

Department of Global Medical Science, Yonsei University Wonju College of Medicine, Yonsei University, Wonju 26426, Gangwon-do, Korea

Prozesse 2021 , 9 (2), 308; https://doi.org/10.3390/pr9020308

Abstrakt

Oxidativer Stress (OS) und neuroinflammatorischer Stress beeinflussen viele neurologische Erkrankungen. Trotz der klinischen Bedeutung oxidativer Schäden bei neurologischen Erkrankungen stehen noch keine wirksamen und sicheren Behandlungsmethoden für Neuroerkrankungen zur Verfügung. Daher wurde kürzlich über molekularen Wasserstoff (H 2 ) als Antioxidans und entzündungshemmendes Mittel zur Behandlung mehrerer durch oxidativen Stress verursachter Krankheiten berichtet. In klinischen Versuchen an Tieren und Menschen werden die Wege der H2 - Verabreichung hauptsächlich in drei Arten eingeteilt: H2 - Gas-Inhalation, H2 - Wasserlösung und H2 - gelöste Kochsalzlösung-Injektion. In diesem Aufsatz werden einige bedeutende Fortschritte in der H2-Forschung untersuchtVerwendung bei neurodegenerativen Erkrankungen (NDs), einschließlich Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, neonatalen Erkrankungen des Gehirns und anderen NDs (retinale Ischämie und traumatische Hirnverletzung). Auch wenn die meisten neurologischen Probleme derzeit nicht heilbar sind, haben diese Studien das therapeutische Potenzial zur Vorbeugung, Behandlung und Linderung der H2- Verabreichung gezeigt. Mehrere mögliche H 2 -Effektoren, darunter Zellsignalmoleküle und Hormone, die OS und Entzündungen verhindern, werden ebenfalls angesprochen. Allerdings sind weitere klinische und andere verwandte Studien erforderlich, um das direkte H 2 -Zielmolekül zu bewerten.

Schlüsselwörter:molekularer Wasserstoff ; Entzündung ; Neuroprotektion ; neurologische Störung ; oxidativer Stress ; Antioxidans

1. Einleitung

Neurodegenerative Erkrankungen (NDs) sind Gruppen verschiedener Altersstörungen, die im Allgemeinen zu einem allmählichen Absterben und einer Zunahme neuronaler Zellen führen, was bei betroffenen Personen zu einer Beeinträchtigung der motorischen und Gedächtnisfunktion führt [ 1 ] . Der genaue Mechanismus für die Pathogenese von NDs bleibt weitgehend ungeklärt; Neue Erkenntnisse deuten jedoch darauf hin, dass oxidativer Stress (OS) eine wichtige Rolle bei der Pathogenese zahlreicher hirnbezogener Erkrankungen spielt, darunter Alzheimer-Krankheit (AD), Parkinson-Krankheit (PD), zerebrale Ischämie und andere Hirnverletzungen [ 2 , 3 , 4]. Für unsere Zellen ist es wichtig, einen moderaten Gehalt an reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) aufrechtzuerhalten, um normale biologische Funktionen auszuführen. Allerdings ist eine starke Produktion von ROS für die Ursache oxidativer Schäden verantwortlich, die zur Apoptose führen können [ 5 ]. Diese übermäßige Produktion von ROS scheint eine mögliche Ursache für strukturelle und funktionelle Veränderungen zellulärer Biomoleküle, einschließlich Proteinen, Desoxyribonukleinsäure (DNA) und Lipiden, zu sein und schränkt somit letztendlich die neuronale Funktion und das Überleben ein und wird häufig im Gehirn von Patienten beobachtet neurodegenerative Erkrankungen [ 3 , 4 ]. Das Zentralnervensystem (ZNS) nutzt große Mengen Sauerstoff, um physiologische Prozesse durchzuführen, was zur Bildung reichlicher Mengen an freien Radikalen führt [5 ]. Endogene Antioxidantiensysteme, wie beispielsweise Superoxiddismutase (SOD), Katalase (CAT), Glutathionperoxidase (GPx) und Glutathion, spielen eine wichtige Rolle bei der Rettung von Gehirnzellen vor OS und bewahren das korrekte Redoxgleichgewicht im Gehirngewebe , indem es antioxidative Abwehrmechanismen stimuliert, um ROS auszugleichen. Diese enzymatischen Antioxidantien sind kettenbrechende Antioxidantien, die radikale Spezies abfangen können [ 6 ]. Manganhaltiges SOD verringert das Superoxidradikalanion, das während der Elektronentransportkette in der mitochondrialen Matrix entsteht, während CAT und/oder GPx eine Schlüsselrolle bei der Zersetzung von Wasserstoffperoxid in Wasser und Sauerstoff spielen [6, 7 ] .]. Verschiedene Studien haben über verringerte antioxidative Enzymaktivitäten wie CAT und SOD bei neurologischen Erkrankungen, einschließlich Parkinson, berichtet [ 8 , 9 ]. Interessanterweise zeigte eine Studie, dass eine Beeinträchtigung der SOD-Aktivität zu einer möglichen Pathogenese im Zusammenhang mit dem OS bei PD und AD führt [ 10 ]. Darüber hinaus hat die Forschung gezeigt, dass eine Zurückhaltung der CAT-Aktivität zu einer erhöhten Zytotoxizität und einem erhöhten ROS führt, was eine wesentliche Rolle von CAT bei der Aufrechterhaltung des oxidativen Gleichgewichts darstellt [ 11 ].

Neue Erkenntnisse unterstreichen und bestätigen deutlich die Rolle des OS bei der Pathogenese von NDs [ 2 , 3 , 4 ]. Daher waren Forscher in den letzten Jahren daran interessiert, die Rolle von Antioxidantien bei der Vorbeugung und Linderung dieser Krankheiten zu untersuchen. Es ist eine allgemein anerkannte Tatsache, dass natürliche Antioxidantien und antioxidative Enzyme eine Schlüsselrolle bei der Reduzierung zellulärer ROS spielen [ 12 ]. In jüngster Zeit hat molekularer Wasserstoff (H 2 ) im medizinischen Bereich als nicht funktionelles Gas, das sicher und wirksam ist und OS abschwächt, große Aufmerksamkeit auf sich gezogen, indem es als Radikalfänger für Hydroxylradikale (•OH) und Peroxynitrit (ONOO-) fungiert [ 13]. Verschiedene Studien haben die vorteilhaften Wirkungen von H 2 bei der Reduzierung der Pathophysiologie verschiedener Krankheiten durch Reduzierung des OS hervorgehoben [ 13 , 14 ]. Es gibt zahlreiche bequeme und wirksame Wege zur Verabreichung von H 2 , wie zum Beispiel Inhalation, orale Aufnahme von wasserstoffreichem Wasser (HRW), Injektion von wasserstoffreicher Kochsalzlösung (HS) und direkte Einarbeitung (Bad, Augentropfen und andere) [ 14 , 15 ]. H 2 wurde als therapeutisches Gas in einem Rattenmodell für Ischämie-Reperfusions-Hirnverletzungen (IR) beschrieben und es wurde berichtet, dass es in einem Modell der weißen Substanz des Gehirns eine vorbeugende Wirkung auf IR-Verletzungen in Sehnerven hat [16 ] . Darüber hinaus ist die Schutzwirkung von H 2im Trinkwasser durch die antioxidative Wirkung dopaminerger Neuronen in der Substantia nigra pars compacta (SNpc) wurde in einem Tiermodell untersucht [ 17 ]. Interessanterweise zeigte eine andere Studie außerdem, dass das Trinken von H 2 -gelöstem Wasser (HW) und die intermittierende H 2- Exposition die PD-Neurotoxizität verhindern [ 18 ]. Eine von Nagatani und Kollegen durchgeführte klinische Studie zeigte, dass die intravenöse Verabreichung von HRW für Patienten mit akutem Hirninfarkt sicher war, einschließlich derjenigen, die mit einem Gewebeplasminogenaktivator behandelt wurden [ 19 ] . Darüber hinaus zeigte eine Studie, dass das Einatmen von H 2Gas verbarg einen hirnschädigungsinduzierten Verschluss des mittleren Gehirns bei Ratten, erhöhte die kognitiven Werte und verringerte die Hirnschädigung bei Patienten mit akutem Hirninfarkt [ 20 ]. In verschiedenen klinischen und präklinischen Studien zu leichten kognitiven Beeinträchtigungen wurde festgestellt, dass H 2 heilende und ergogene Wirkungen hat [ 21 , 22 ]. Die meisten Hirnverletzungen in unserem Nervensystem reagieren auf eine Neuroinflammation, die sich durch phänotypische Veränderungen in Mikroglia und Astrozyten sowie eine übermäßige Produktion von freien Radikalen, Zytokinen und Neurotrophinen auszeichnet. Es gibt Hinweise darauf, dass die Regulierung des Redoxstatus der Mikroglia eine wesentliche Rolle bei der Modulation der neuroinflammatorischen Reaktion spielt [ 23] .]. Studien haben gezeigt, dass der regelmäßige Konsum von HW die Intensität akuter Verhaltensfolgen verringert und die Erholung von einer Neuroinflammation fördert [ 24 ]. H 2 kann die Aktivierung von proinflammatorischen Zytokinen, Mikroglia und 8-Hydroxy-2-desoxyguanosin (8-OHdG) reduzieren, um oxidative Schäden und Neuroinflammationen im fetalen Gehirn in Tiermodellen zu reduzieren [24 , 25 ] . Darüber hinaus zeigte eine Studie, dass HW eine schützende Wirkung gegen neonatale hypoxische Ischämie-Enzephalopathie hat, indem es die Spiegel der neuronenspezifischen Enolase im Serum, von Interleukin-6 (IL-6) und des Tumornekrosefaktors-α (TNF-α) senkt [ 26 ]. Daher beleuchtet dieser Übersic

2. Eigenschaften von molekularem Wasserstoff

H 2 wirkt als moderates, aber wirksames Antioxidans [ 13 , 27 ]. Wasserstoff ist das am häufigsten vorkommende Element der Welt und macht etwa 75 % der Weltmasse aus. Wasserstoff kommt in Wasser sowie in organischen und anorganischen Verbindungen vor. H 2 -Gas ist ein farbloses, geruchloses und brennstoffintensives zweiatomiges Gas. In der Erdatmosphäre gibt es weniger als 1 ppm Wasserstoffgas [ 28 ]. H 2 reagiert bei Raumtemperatur nicht mit den meisten Verbindungen, einschließlich Sauerstoffgas. H 2 -Gas ist erst bei Temperaturen über 537 °C brennbar. H 2 (4–75 %, v/v ) ist aufgrund der schnellen Oxidationskettenreaktion explosiv. H 2kann in Wasser unter Atmosphärendruck bis zu 0,8 mM (1,6 ppm, w/v ) gelöst werden [ 28 ].

In den letzten Jahren haben verschiedene Studien zu H 2 aufgrund seiner schützenden und therapeutischen Wirkung weltweit die Aufmerksamkeit von Forschern auf sich gezogen [ 14 , 15 ]. Darüber hinaus hat Wasserstoff im Hinblick auf seine Toxizität einen größeren Vorteil gegenüber anderen Gasen, die für medizinische Zwecke verwendet werden. Wasserstoff bleibt bis zu hohen Konzentrationen ungiftig und wird sogar in Tauchanwendungen eingesetzt [ 29 , 30 ]. Studien haben ergeben, dass die Auswirkungen der Wasserstoffinhalation nicht offensichtlich sind und keinen Einfluss auf den Blutdruck oder andere Parameter wie pH-Wert und Temperatur haben. Somit hat Wasserstoff im Vergleich weniger Nebenwirkungen als andere Antioxidantien, da es lediglich die •OH-Konzentration verringert [ 13 , 31 ].

3. Verabreichungswege

H 2 kann auf verschiedenen Wegen verabreicht oder in den Körper aufgenommen werden. Diese Wege können in drei Typen unterteilt werden: H2 - Gas-Inhalation, Trinken von HW und HS-Injektion. Die H2 - Gasinhalation ist die einfachste und am häufigsten verwendete Methode seit den ersten Berichten über die Verwendung von H2 [ 13 ] . Inhaliertes H 2 diffundiert in die Lungenbläschen und wird in den gesamten Körper transportiert. Dieses Verfahren kann jedoch unangenehm und sogar gefährlich sein, da H 2 -Gas bei Konzentrationen über 4 % in der Luft explosiv ist [ 27 ]. Daher wird die Mischgaskonzentration von H 2 üblicherweise zwischen 1 % und 4 % gehalten. Einatmen von H 2 Gas verbessert akute Zustände wie Ischämie-Reperfusionsschäden (IRI) und mehrere Verletzungen durch Organtransplantate. HRW ist sicherer und komfortabler als die H2 - Gasinhalation. Es wurde berichtet, dass HW ad libitum Arteriosklerose bei Mäusen mit Knockout-Apolipoprotein E verhindert, einem Modell für Atherosklerose, die sich spontan entwickelt [ 32 ]. Der Verbrauch von H 2 verhindert stressbedingte Beeinträchtigungen bei Hippocampus-abhängigen Lernaufgaben während chronischer körperlicher Zurückhaltung bei Mäusen [ 33 ]. Kürzlich zeigten die Inhalation von H2 und der Konsum von HW unterschiedliche Anpassungen der Signal- und Genexpression bei Mäusen [ 34]. ]. Obwohl der Prozess invasiv ist, war die neuroprotektive Wirksamkeit im Gehirn nach der intraperitonealen IRI-Injektion von HS ähnlich der der H2- Gasinhalation [ 35 ]. Im menschlichen Magen-Darm-Trakt wird H 2 von Darmbakterien produziert und spielt eine Schlüsselrolle in Stoffwechselwegen. Es fungiert als ausgeprägtes Antioxidans und beugt Herz-Kreislauf-Erkrankungen vor [ 15 ]. Eine der Studien zeigte, dass Darmbakterien eine Rolle beim Fortschreiten neurologischer Erkrankungen spielen. In diesem Zusammenhang wurde festgestellt, dass Patienten, die an verschiedenen ZNS-Erkrankungen litten, eine erhöhte Darmpermeabilität aufwiesen, die eine Passage schädlicher Metaboliten aus dem Darm ins Blut ermöglicht, die sich schädlich auf das ZNS auswirken [36] . ]. Eine Studie zeigte, dass die orale Verabreichung von HW zu schützenden Wirkungen in Ratten- und Mäusemodellen der Parkinson-Krankheit führt [ 17 ]. Diese Ergebnisse zeigen den potenziellen Einsatz von HRW zur Abwehr von NDs sowie die Möglichkeit, HRW zur Behandlung akuter Hirnstörungen einzusetzen. wie in Abbildung 1 dargestellt .[ 13 , 31 ].

Der mit dem Kernfaktor Erythroid 2 in Zusammenhang stehende Faktor 2 (Nrf2)-Signalweg spielt eine wichtige Rolle beim Schutz der Zellen vor verschiedenen Stressfaktoren und seine Funktionsstörung korreliert mit einer verringerten OS-Toleranz [ 37 ]. Nrf2 ist ein wichtiger Abwehrmechanismus des Gehirns gegen Toxine sowohl in Gliazellen als auch in neuronalen Zellen [ 38 , 39 ]. Der Nrf2-Signalweg zielt auf verschiedene Gene ab, beispielsweise Hämoxygenase-1 (HO-1), Glutathion-S-Transferase, SOD, CAT, NAD(P)H-Dehydrogenase(Chinon)1 und andere, und schützt so die Neuronen des ZNS davor Betriebssystem [ 40 , 41 ]. Nrf2 und verschiedene antioxidative Enzyme können auch die Expression von entzündungshemmenden Mediatoren, medikamentenmetabolisierenden Enzymen der Phase I und II und mitochondrialen Signalwegen erhöhen [ 42 , 43 ]. Jüngste Forschungsstudien haben gezeigt, dass Nrf2 sowohl in In-vitro- als auch in In-vivo-Modellen der Parkinson-Krankheit eine Abwehrwirkung gegen Neurotoxine wie 6-Hydroxydopamin und 1-Methyl-4-phenyl-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridin (MPTP) ausübt [ 44 , 45 ]. In diesem Zusammenhang hat die orale Verabreichung von HRW eine neuroprotektive Wirkung gegen traumatische Hirnverletzungen (TBI) durch Aktivierung des Nrf2-Signalwegs gezeigt. Darüber hinaus wurden ähnliche Ergebnisse bei verschiedenen NDs wie Parkinson, AD, IR und hämorrhagischem Schlaganfall berichtet, und die Auswirkungen werden auf die antioxidativen Eigenschaften von HRW zurückgeführt [ 46 , 47 , 48 ].

4. H2 wirkt als Antioxidans

H 2 ist hochreaktiv, denaturiert Proteine und fördert den DNA-Abbau. Es kann •OH und ONOO- selektiv reduzieren und so eine weit verbreitete Reaktion mit Proteinen, Lipiden und Nukleinsäuren hervorrufen [ 49 ]. Basierend auf Tiermodellen und klinischen Beobachtungen hat eine Reihe von Beweisen gezeigt, dass H 2 effizient zum Schutz vor oxidativen Schäden eingesetzt werden kann, die mit Krankheiten einhergehen [ 50 ]. Es verringert die Menge an zytotoxischen ROS (•OH) und verteidigt Zellen erfolgreich [ 50 ]. Andere Studien zeigten ähnliche Schutzwirkungen von H 2 gegen IRI in Organen wie Leber, Herz und Darm [ 51 ]. In Rattenmodellen für akuten Schlaganfall 1 % bis 4 % H 2Inhalation lindert Infarktausmaße [ 52 ]. Die H2 - Inhalation verhindert kritische oxidative Schäden in 1–3 % der Fälle [ 53 ]. Die Aufnahme von HRW schwächt Lern- und Gedächtnisstörungen bei Mäusen ab, indem es oxidative Schäden reduziert. Eine niedrige Gasatmung (1,3 V/100 V) reduziert Berichten zufolge das OS, eine außergewöhnliche Hypoxie-induzierte Dyslipidämie, eine Kardiomyozyten-Hypertrophie und eine perivaskuläre Fibrose im linken Ventrikel bei C57BL/6J-Mäusen [54 ] . Darüber hinaus löst die Aufnahme von HRW den Nrf2/Antioxidans-Schutzweg und die antioxidative Genexpression aus, um die Verringerung der Mundschleimhautbeeinträchtigung bei Ratten zu beschleunigen [ 55] .]. In ähnlicher Weise zeigten die Ergebnisse einer anderen Studie, dass HRW eine positive Wirkung auf akute Hautwunden bei Ratten hatte, die durch Strahlung verursacht wurden [ 56 ]. Derzeit werden mehrere Ersatzwege als Hauptkomponenten der energiemoderierenden Eigenschaften von H 2 untersucht , darunter: (1) Ghrelin-verknüpfte Hochregulierung des Ghrelinrezeptors (GHS-R1α); (2) Ghrelin-verknüpfte Motivation des Glukosetransporters 1; (3) nicht-Ghrelin-verknüpfte Stimulation des Glukosetransporters 4; und (4) nicht mit Ghrelin verbundene verbesserte Expression des Fibroblasten-Wachstumsfaktors 21 (FGF21), einem Regulator der Energiekosten [ 57 , 58 ]. HRW hat neuroprotektive Eigenschaften in einem murinen MTTP-induzierten PD-Modell gezeigt [ 45 , 59 , 60]. Lin und Kollegen berichteten, dass HRW das OS bei Patienten mit chronischer Hepatitis B und metabolischem Syndrom reduziert [ 61 ].

Studien haben gezeigt, dass H 2 Vorteile haben kann, indem es den Nrf2-Signalweg aktiviert, wodurch die antioxidative Aktivität verbessert und OS, Apoptose und Entzündungen reduziert werden [ 46 , 62 ]. H 2 erhöht die antioxidative Aktivität von Enzymen bei Strahlung und TBI durch die Hochregulierung von Nrf2 [ 63 ]. Der grundlegende entzündungshemmende Mechanismus von H 2 kann über den Nrf2-Signalweg sogar von Makrophagen genutzt werden [ 64 ]. Nrf2 ist ein Transkriptionsfaktor, der antioxidative Reaktionselemente kombiniert, um die Expression von Antioxidantien zu steuern und den Körper vor Verletzungen und Entzündungen sowie oxidativen Schäden zu schützen [ 65 ].

5. Entzündungshemmende Wirkung von H 2 in neurodegenerativen Krankheitsmodellen

Zahlreiche Studien haben über die entzündungshemmende Wirkung von H 2 berichtet [ 63 , 64 , 66 ]. Zu den Vorteilen zählen die schnelle Ausbreitung, die hohe Penetrationsfähigkeit und das Fehlen deutlicher Nebenwirkungen. H 2 fängt ROS-Radikale ab und ist äußerst wirksam bei der Reduzierung von Entzündungen in zahlreichen Geweben und Organen, einschließlich Herz, Gehirn und Lunge, und gilt als Abwehrmittel gegen oxidative Schäden [ 67 , 68 ]. HRW wurde umfassend auf seine Fähigkeit untersucht, Entzündungsreaktionen zu hemmen und neuronale Apoptose zu lindern [ 18 , 69] . ]. Mikroglia verursacht wahrscheinlich eine Neuroinflammation im Gehirn. Aktivierte Mikroglia und ROS produzieren proinflammatorische Zytokine. Eine der Studien zeigte, dass H 2 in In-vitro- und In-vivo-Modellen eine vielversprechende Wirkung auf die Prävention und Entzündung im Zusammenhang mit perinatalen Hirnverletzungen hat [ 70 ]. Darüber hinaus wurde in derselben Studie berichtet, dass HW die durch Lipopolysaccharid (LPS) induzierte Produktion von ROS durch Mikroglia verhindert und die LPS-induzierte mikrogliale Neurotoxizität verringert [ 70 ]. Mehrere Studien haben gezeigt, dass HS Darminfektionen wie intestinale IR-Schäden, Colitis ulcerosa und Dickdarmentzündungen lindern kann [ 71 , 72] . ]. Darüber hinaus hat HRW eine vorbeugende Wirkung gegen die Bildung von Superoxidionen bei SMP30/GNL-Knockout-Mäusen mit Vitamin C-Mangel unter Hypoxie-Reoxygenierungsbedingungen gezeigt [ 73 ]. Darüber hinaus wurde in einer der Studien berichtet, dass die Zugabe von H 2 zu Hämodialyselösungen eine entzündungshemmende und blutdrucksenkende Wirkung gegen Hämodialysepatienten hatte, was darauf hindeutet, dass dies eine therapeutische Option für Urämiepatienten ist [ 74 ]. In einer anderen Studie wurde die Rolle des Muskelabbaus bei Sportlern durch die Verwendung von H 2 bei intensiver körperlicher Betätigung verstärkt [ 21] . ]. Domoki und Kollegen berichteten, dass eine durch Wasserstoff verstärkte Luftbeatmung um 2,1 % die zerebrovaskuläre Reaktivität gegenüber Hyperkapnie im Wesentlichen aufrechterhielt und die durch Asphyxie-Reventilation verursachte neuronale Schädigung in einem perinatalen Asphyxie-Neugeborenen-Schweinemodell verringerte [ 75 ] . Darüber hinaus verhinderte HRW endoplasmatischen Stress und erhöhte die HO-1-Expression [ 64 ]. HRW verbessert auch die kognitive Beeinträchtigung bei Mäusen mit beschleunigter Seneszenz [ 53 ].

6. Auswirkungen von molekularem Wasserstoff auf Tier- und Menschen bei neurodegenerativer Erkrankungen

PD wird durch den Tod dopaminerger Neuronen am SNpc des Mittelhirns verursacht und ist nach AD die zweithäufigste ND. PD wird durch zwei Mechanismen verursacht: übermäßiges OS und das abnormale Ubiquitin-Proteasom-System [ 17 , 76 ]. Dopamin selbst ist ein Prooxidans und dopaminerge Zellen sind darauf ausgelegt, hohen Mengen an ROS ausgesetzt zu sein. Im neuronalen Zellkörper führt ein unregelmäßiges Ubiquitin-Proteasom-System häufig zur Ansammlung von unlöslichem α-Synuclein, was zum Absterben neuronaler Zellen führt. Durch stereotaktische Injektion des katecholaminergen Neurotoxins 6-Hydroxydopamin in das rechte Striatum erstellte eine Forschungsgruppe ein Ratten-Hemi-PD-Modell, und es wurde gezeigt, dass H 2 einen positiven Einfluss hat [ 77]. Eine andere Studie zeigte eine ähnlich ausgeprägte Wirkung von HRW auf ein MPTP-induziertes Mausmodell der Parkinson-Krankheit [ 76 ]. Es ist interessant festzustellen, dass die für MPTP-Mäuse verwendeten H 2 -Werte nur 5 % betrugen, der zweitniedrigste aller bisher veröffentlichten Studien an Nagetieren oder Menschen.

AD ist die häufigste ND und zeichnet sich durch eine unregelmäßige Ansammlung von β-Amyloid (Aβ) und Tau mit großen Aggregaten aus, die als senile Plaques und neurofibrilläre Knäuel bekannt sind [ 78 ]. Verschiedene Untersuchungen haben die Wirkung von H 2 in verschiedenen AD-Tiermodellen nachgewiesen [ 17 , 33 , 46 ]. Eine Forschungsgruppe berichtete, dass die Verabreichung von HW kognitive Beeinträchtigungen verhinderte und das OS hemmte [ 33 ]. Gleichzeitig beobachteten sie, dass HW die neurale Proliferation des Gyrus dentatus nach Zurückhaltungsstress wiederherstellte [ 33 ]. Li und Kollegen entwickelten ein Rattenmodell mit intrazerebroventrikulärer Injektion von Aβ (1–42) AD [ 79]. Bei der HS-Behandlung stellten sie fest, dass verringerte Lern- und Gedächtnisstörungen sowie verringertes Aβ eine Nervenentzündung verursachten [ 79 ]. HS unterdrückte auch die Lipidperoxidation und Entzündungsmediatoren wie IL-6 und TNF-α [ 79 ]. Darüber hinaus berichteten Wang und Kollegen, dass die Schutzwirkung von HS möglicherweise auf die Aktivierung der c-Jun-N-terminalen Kinase (JNK)- und Kernfaktor-κB-(NF-κB)-Wege zurückzuführen ist [ 80 ] . Darüber hinaus ergab eine Studie an einem Demenz-Mausmodell, dass die Verabreichung von HW das OS verringerte und den Rückgang des Gedächtnisses und der Kognition verhinderte, während gleichzeitig die Lebensdauer der Mäuse verlängert wurde. Ein Ergebnis einer klinischen Studie zeigte, dass H 2 die Kognition bei Trägern des Apolipoprotein-E4-Genotyps deutlich verbessern kann [ 53]. Studien haben den Zusammenhang von Apolipoprotein E mit entzündungshemmenden, antiapoptotischen und antioxidativen Wirkungen bei Hirnverletzungen gezeigt [ 81 ]. In Tabelle 1 sind die Auswirkungen von H 2 auf NDs wie Parkinson, AD und andere Gehirnerkrankungen aufgeführt.

7. Wasserstofftherapie bei neonatalen Hirnerkrankungen

Hirnstörungen sind die Schlüsselfaktoren für die Entwicklung von Autismus, Zerebralparese, geistiger Verzögerung und verschiedenen anderen Beeinträchtigungen [ 99 ]. Perinatale Asphyxie ist eine der Hauptursachen für Hirnschäden bei Neugeborenen [ 99 ]. Entzündungen und OS sind Hauptursachen für neuronale Apoptose-Hypoxie-Ischämie [ 100 ]. Cai und Kollegen haben über die Verringerung der neuronalen Apoptose aufgrund neonataler Hypoxie bei Ratten durch H 2 -Gas-Inhalation berichtet [ 101 ]. In einer Studie wurde das abnormale Verhalten bei Ratten 5 Wochen nach Hypoxie-Ischämie durch HS-Verabreichung verbessert [ 102 ]. H 2 Gas reduzierte neuronale Schäden, die durch die Großhirnrinde, den Hippocampus, die Basalganglien und die Hypoxie-Ischämie-Gehirnventilation bei neugeborenen Schweinen verursacht wurden [ 75 ]. Eine Studie zeigte, dass die Inhalation von H 2 -Gas die Zeit nach dem Ersticken bei neugeborenen Schweinen von 4 Stunden auf 24 Stunden verlängerte, was das H 2 -Gastranslationspotenzial unterstreicht [ 103 ]. Es wurde festgestellt, dass die Verabreichung von H 2 an Neugeborene mit ischämischer Hirnverletzung bei der prognostischen Verbesserung hochwirksam sein. Mano und Kollegen berichteten auch über die Verbesserung der durch IRI verursachten Schäden am Hippocampus durch die mütterliche HRW-Verabreichung von 4-Hydroxy-Xynonenal und 8-OHdG am Tag 7 nach der Geburt [ 25 ]. Darüber hinaus berichtete eine andere Studie, dass H 2 verbesserte fetale Hirnschädigung bei Mäusen, die durch die Exposition der Mutter gegenüber LPS verursacht wurde [ 70 ]. Die Verabreichung von H 2 in verschiedenen Formen wie HRW, HS oder Wasserstoffinhalation zeigt entzündungshemmende und antioxidative Wirkungen, wie in vielen Studien beobachtet wurde [ 33 , 79 , 80 , 84 ]. H 2 kann auch den Energiestoffwechsel anregen, um neuronale Schäden zu reduzieren. Beispielsweise könnte es die Expression von FGF21 hochregulieren [ 104 ]. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die pränatale H2 - Verabreichung ein wirksamer Ansatz zur Behandlung des entzündlichen fetalen Reaktionssyndroms sein könnte [ 104 ]. Eine Studie zeigte, dass die Exposition gegenüber Sevofluran bei Mäusen abnormales Sozialverhalten, ähnlich wie Autismus, hervorruft [ 105 ]. Damit berichteten Yonamine und Kollegen, dass die H2 - Gasbehandlung das durch Sevofluran verursachte erhöhte OS bei neugeborenen Mäusen beseitigt [ 106 ]. Darüber hinaus verhinderte die gleichzeitige Gabe von H2 ein abnormales mütterliches Verhalten später im Erwachsenenalter, das aus der Exposition des Neugeborenen gegenüber Sevofluran resultierte, was auf ein erhebliches H2-Gaspotenzial bei der Reduzierung nachteiliger Auswirkungen der Anästhesieexposition hinweist [ 106 , 107 ] .

8. Mechanismen der Wasserstoffbehandlung bei neurodegenerativen Erkrankungen

Das Verständnis der Wirkmechanismen von H 2 bei NDs ist wichtig, um den Einsatz von H 2 in der klinischen Therapie vollständig zu erforschen. OS und Entzündung tragen hauptsächlich zur Pathogenese von AD, PD und anderen neurodegenerativen Erkrankungen bei. AD ist die häufigste ND, die Demenz verursacht [ 10 , 17 , 78 ]. In den meisten Fällen leiden AD-Patienten unter vermindertem Lernen und Gedächtnis, kognitiven Beeinträchtigungen sowie sozialen und emotionalen Störungen [ 3 , 108] .]. Auch mitochondriale Schäden werden durch Tau-Protein verursacht, was zu Energiestörungen, ROS-Produktion und letztendlich zu Schäden an synaptischen Eigenschaften führt. Tau-Protein verursacht auch mitochondriale Schäden, was zu Energiestörungen, ROS-Produktion und letztendlich zu Schäden an synaptischen Eigenschaften führt. Die Überproduktion von Aβ im Gehirn führt zu einer Funktionsstörung mitochondrialer Komplexe, die zur Überproduktion von ROS und zum Abbau von Adenosintriphosphat (ATP) beitragen [ 80 , 108 , 109] .]. ATP ist wichtig für den axonalen Transport und die Neurotransmission und trägt zur Aufrechterhaltung der Ionenkanalfunktion und des Ionengleichgewichts sowohl intern als auch extern in Zellen bei. Der ATP-Mangel ist daher die Ursache für mitochondriale Schäden. Darüber hinaus führt ein Anstieg der ROS zu einer Verschiebung der Pole der Mitochondrienpore, was dazu führt, dass Kalziumionen in die Mitochondrien fließen, was die Mitochondrienschädigung verschlimmert [ 109 ]. ROS können auch die Membranfunktion beeinträchtigen, was zur Lipidperoxidation führt, die Apoptose in Zellen fördert und die Anzahl der Neuronen verringert. Kurz gesagt, zu den pathogenen mechanistischen Systemen von AD gehören bekanntermaßen cholinerge Funktionsstörung, Amyloidkaskade, OS, Entzündung, Exzitotoxizität und Steroidhormonmangel [ 110]. In NDs sind proinflammatorische Zytokine wie NF-κB, IL-1β, IL-6, IL-10, TNF-α, CC-Motiv-Chemokinligand 2 (CCL-2), Interferon-γ und interzelluläre Adhäsionsmoleküle enthalten. 1, sind an der entzündungshemmenden Wirkung von H 2 beteiligt [ 15 , 26 , 43 ]. Die Abnahme der Kernbindungsdomäne Leucin-reiche Wiederholung und Pyrindomäne enthaltendes Protein-3 (NLRP3) in AD-transgenen Mausmodellen hat Es wurde gezeigt, dass es Gedächtnisstörungen und Aβ-Ablagerungen hemmt [ 111 ]. Eine Studie von Ren und Kollegen zeigte, dass H 2 die Entzündungsaktivierung von NLRP3 in AD-Gehirnen hemmt [ 112 ].

Darüber hinaus berichteten Lin und Kollegen, dass HRW die AMP-aktivierte Proteinkinase (AMPK) steigern kann. Sirt1-FoxO3a-Signalwege können eine Rolle bei antioxidativem Stress spielen, mitochondriale Schäden reduzieren, als neuroprotektives Mittel wirken und durch AD verursachte ROS neutralisieren [ 113 ]. Sirt1 kann auch Autophagie induzieren, die bei vielen NDs eine neuronale Rolle spielt [ 114 ]. Autophagie ist ein wesentlicher Prozess zur Aufrechterhaltung der Zellhomöostase und durch die Förderung der Autophagie bei AD [ 114 ] kann H 2 auch Zellen schützen. Phospho-p38 und JNK sind als Mitglieder der Mitogen-aktivierten Proteinkinase (MAPK) an der Kontrolle des Zellüberlebens beteiligt [ 15 , 80]. Henderson und Kollegen berichteten über eine verbesserte Bax-Phosphorylierung der AD-Gehirne und eine mitochondriale Translokation, die durch OS und p38K verursacht wurde [ 115 ]. Die Ergebnisse in vielen Tiermodellen haben gezeigt, dass H 2 -Wasser die Aktivierung von Phospho-p38 und JNK stoppen kann [ 15 , 80 , 116 ].

Interessanterweise berichteten Hou und Kollegen, dass HRW die kognitive Funktion bei weiblichen AD-Mäusen verbessert, indem es den Östrogenspiegel im Gehirn, ERβ und die Expression des neurotrophen Faktors (BDNF) im Gehirn reduziert, bei Männern jedoch nicht und ohne die Behandlung mit dem β-Amyloid-Vorläuferprotein zu beeinflussen und Aβ-Clearance [ 117 ]. Darüber hinaus waren Entzündung und OS bei weiblichen AD-Mäusen stärker ausgeprägt als bei männlichen. Dies legt nahe, dass Wasserstoff auch an der Pathogenese von AD beteiligt sein kann, indem er den ERβ-BDNF-Östrogen-Signalweg beeinflusst [ 117 ]. MAPK und der Signalweg der Proteinkinase C können AD und neuronale Schäden hemmen [ 70]. Es wurde auch angenommen, dass BDNF und Tyrosinkinase-Empfänger B dazu bestimmt waren, die Expression neuronal verwandter Gene zu regulieren. Schließlich werden die synaptische Plastizität, das Lernen und die Erinnerungsfähigkeit durch die H2-Behandlung verbessert [ 70 ] . Darüber hinaus stand der Östrogen-ERβ-BDNF-Signalweg mit den antioxidativen und entzündungshemmenden Wirkungen bei AD in Zusammenhang [ 118 ]. Bei der pathologischen AD-Prävention beinhaltet die Aktivierung des ERβ-Signals auch das Auffangen von ROS [ 118 ]. Zu den Hauptwirkungsmechanismen von H 2 gehören daher entzündungshemmende, antioxidative und antiapoptotische Eigenschaften sowie die Regulierung der Autophagie und des Hormonsignalwegs [ 15 ].

9. Studien zur Wasserstofftherapie bei neurodegenerativen Erkrankungen

10. Andere neurologische Störungen

Zahlreiche Studien haben ein häufiges Auftreten von ZNS-Störungen, einschließlich Netzhautischämie, gezeigt [ 82 , 88 , 121 ]. Während Ischämieperioden wurden regelmäßig topische HS-Augentropfen verabreicht, und es wurde festgestellt, dass die Tropfen einen Anstieg von •OH unterdrücken. Darüber hinaus reduziert HS die Anzahl apoptotischer und oxidativer Zellen mit Netzhautstress und verhindert eine Netzhautverdünnung mit der damit verbundenen Aktivierung von Müller-Glia, Astrozyten und Mikroglia [ 122 ]. Darüber hinaus wurde berichtet, dass H 2 sich in Hörgewebekulturen vor Antimycin A und einem Cisplatin verursachenden Stamm schützte, was darauf hindeutet, dass H 2 die Zerstörung von Haarzellen verhinderte, teilweise durch Reduzierung der ROS-Produktion [ 123, 124 , 125 ]. Wenn das Ohr lauten Geräuschen ausgesetzt ist, führt die Überstimulation der Haarzellen zur Entwicklung von ROS, die zum Zelltod führt [ 90 , 123 ]. Kürzlich wurde gezeigt, dass die intraperitoneale HS-Injektion Meerschweinchen vor lärmbedingtem Hörverlust schützt [ 125 ].

Darüber hinaus verursachen Schädel-Hirn-Trauma und Rückenmarksverletzungen in Entwicklungsländern die meisten Todesfälle und Behinderungen. In verschiedenen Regionen gibt es schätzungsweise 200–600 Verletzungen pro 100.000 Menschen aufgrund von ZNS-Verletzungen [ 126 ]. Ji und Kollegen berichteten, dass die Verabreichung von H 2 das TBI-Tiermodell vor dem neuronalen Zelltod schützte [ 127 ]. Das Einatmen von H2 - Gas verhindert das Wachstum oxidativer Produkte und verbessert die Enzymaktivität endogener Antioxidantien (SOD und CAT) im Gehirngewebe, was zu einem Ratten-TBI-Modell führt [ 127 ]. Darüber hinaus haben Dohi und Kollegen berichtet, dass die Verwendung von HRW das TBI-Ödem hemmte und die Expression von pathologischem Tau bei Mäusen vollständig blockierte [ 128 ]. Darüber hinaus hat HZwei Behandlungen wurden auch eingesetzt, um Sepsis und LPS-Entzündungen im Gehirn zu verhindern und Kohlenmonoxid-Nagetiere vor Toxizität zu schützen [ 52 , 129 ].

11. Therapeutische Wirksamkeit des H 2 -Moleküls

H 2 hat umfassende und zahlreiche Auswirkungen auf NDs, einschließlich PD. Darüber hinaus wurden aufgrund seiner vorteilhaften Wirksamkeit bisher keine nachteiligen Auswirkungen gemeldet. Das Gehirn kann durch die Inhalation von H 2 -Gas sowie durch HS-Injektion mit nachweisbaren H 2 -Mengen versorgt werden [ 28 ]. Andererseits ist die H 2 -Konzentration nach HRW-Verabreichung zu niedrig, um mit einem herkömmlichen Wasserstoffsensor erfasst zu werden. Interessanterweise hat HRW in einem Tier-PD-Modell bessere Ergebnisse als H2-Gas gezeigt [ 18 ] . Matsumoto und Kollegen berichteten, dass HRW die Magenexpression und die Ghrelin-Sekretion in Mausmodellen steigerte [ 130] .]. Interessanterweise wurde die neurologische Wirkung von HRW durch einen Wachstumshormon-Sekretagogen-Rezeptor (GHSR) (Ghrelin-Rezeptor-Antagonist) und einen Ghrelin-Sekretions-Antagonisten zunichte gemacht [ 130 ]. Es wurde festgestellt, dass Ghrelin die Freisetzung von Wachstumshormonen und die Nahrungsaufnahme fördert, und GHSRs manifestieren sich in dopaminergen Neuronen der Substantia nigra. Ghrelin wirkt bei Parkinson neuroprotektiv, da es Mikroglia-bedingte Neuroinflammationen hemmt [ 131 ]. Basierend auf diesen Ergebnissen wird erwartet, dass höhere H2-Spiegel im HRW einen direkten Einfluss auf die Magenzellen haben, die Ghrelin produzieren, und die intrazelluläre Signalsekretion von Ghrelin regulieren [ 130 ].

Darüber hinaus hat eine der Studien gezeigt, dass HO-1 und seine Enzymprodukte mit ischämischen Hirnschäden verbunden sind. Eine ähnliche Studie zeigte jedoch, dass die Inhalation von H2 - Gas die Lungenhyperoxie bei Nrf2-Knockout-Mäusen nicht verbessert und dass die Inhalation während der Hyperoxie von Kawamura und Kollegen nicht die Sauerstoffversorgung des Blutes erhöht, Entzündungen reduziert und die Expression von HO-1 induziert in der Lunge [ 132 ]. HO-1 ist an der Produktion von Kohlenmonoxid, freien Ionen und Biliverdin im enzymatischen Häm beteiligt und wird bei der Transkription durch Nrf2 überwacht. Daher ist HO-1 an der Abwehr von Zellen gegen OS beteiligt, und es wurde die Hypothese aufgestellt, dass HO-1 ein neuroprotektives therapeutisches Ziel sein könnte. HO-1-Mutationen wurden mit einem hohen Risiko der Auslösung der HO-1-Expression in Verbindung gebracht [53 , 55 , 132 ].

Darüber hinaus haben Iuchi und Kollegen gezeigt, dass H 2 selbst in geringeren Konzentrationen (ungefähr 1 % v/v ) die Ca 2+ -Signale moduliert und die Genexpression reguliert, indem es die Produktion oxidierter Phospholipide verändert [ 133 ]. Da H 2 das kleinste und unpolare Molekül ist, ist es unwahrscheinlich, dass einige Proteinmediatoren binden. Weitere Forschung ist erforderlich, um das direkte Zielmolekül von H 2 zu identifizieren . H 2 reguliert die Zellreaktion auf OS, Entzündung und Apoptose [ 27 ].

Menschen sind harmlos, wenn sie Wasserstoff ausgesetzt sind. Das Explosionsrisiko bei Konzentrationen über 4 % ist ein limitierender Faktor bei der Verwendung von H 2 -Gasstudien. Sicherere Speichertechnologien, insbesondere Hydride, werden entwickelt [ 27 , 134 ]. Die Explosionsgefahr kann auch durch die Lösung von H 2 in Wasser oder normaler Kochsalzlösung, entweder oral oder intravenös, beseitigt werden [ 134 ].

12. Neue Vorteile des H 2 -Moleküls

Bisher liegen keine ausreichenden Informationen über die Pharmakodynamik und Toxizität von H 2 vor . Die therapeutische Wirkung von H 2 ist im medizinischen Bereich bereits anerkannt. Bevor es jedoch als harmloses und wirksames Heilgas anerkannt wird, müssen zahlreiche Probleme gelöst werden [ 27 , 135 ]. Als wertvolles Behandlungsmittel in der klinischen Medizin bietet H 2 zahlreiche potenzielle Vorteile. Seine physikalischen Eigenschaften und eine niedrige Molekularmasse ermöglichen eine schnelle Verteilung im Zytosol, anderen Zielzellen und den subzellulären Kompartimenten durch die Plasmamembran [ 14 , 15 , 27 ]. H 2Die Geburt hat keinen Einfluss auf physiologische Parameter wie Sauerstoffsättigung, Temperatur, pH-Wert und Blutdruck [ 27 , 31 ].

In den biomedizinischen Wissenschaften scheinen die Auswirkungen von H 2 denen anderer Arten von therapeutischen Gasfamilien wie Stickoxid, Schwefelwasserstoff und Kohlenmonoxid zu ähneln. Noch vor 10 Jahren wurde H 2 ernsthaft als unreaktives Gas in Betracht gezogen; Wissenschaftler sehen H 2 nun als Heilmittel und eine bevorzugte Behandlungsmethode [ 136 ]. Obwohl die vorhandenen Informationen zu H 2 nach wie vor unzureichend sind, sind die vielversprechenden Eigenschaften der H 2 -Therapie, die in einigen Pilotstudien festgestellt wurden, die Motivation für zukünftige Forschung. Die Wertschätzung der Aktivitäten von H 2 könnte uns zu neuen Formen der H 2- Therapie für viele Leiden und Krankheiten des Menschen führen.

13. Schlussbemerkungen

Obwohl mehrere NDs derzeit unheilbar sind, wird durch zahlreiche Studien auf die therapeutische potenzielle Wirkung der H 2 -Verabreichung zur Vorbeugung, Behandlung und Linderung dieser Erkrankungen hingewiesen. Obwohl einige NDs derzeit nicht heilbar sind, weisen mehrere Studien auf eine therapeutische Wirkung hin. Potenzial der H2-Verabreichung zur Vorbeugung, Behandlung und Linderung bestimmter Erkrankungen. Bisher liegen keine Berichte über schädliche Wirkungen von H 2 vor. H 2 ist im Gesundheitsalltag relativ einfach umzusetzen, kostengünstig und effizient. Der optimale Weg und die optimale Dosis der H2-Verabreichung für jede Krankheit müssen jedoch noch ermittelt werden. Diese Übersicht fasst aktuelle Erkenntnisse zur präventiven und therapeutischen Rolle von H 2 zusammen in verschiedenen Tiermodellen und den menschlichen Pathologien von OS-bedingten NDs, Entzündungen und Apoptose. Weitere Studien sind erforderlich, um die grundlegenden Konzepte und das Verständnis von H 2 für seinen optimalen klinischen Einsatz zu erweitern.

OH Hydroxyl radical

AD Azheimer’s disease

AMPK AMP-activated protein kinase

ATP Adenosine triphosphate

Aβ Amyloid beta

BDNF Brain-derived neurotrophic factor

CAT Catalase

CCL-2 C-C motif chemokine ligand 2

CNS Central nervous system

FGF21 Fibroblast growth factor 21

FIRS Inflammatory fetal response syndrome

GHSR Growth hormone secretagogue receptor

GPx Glutathione peroxidase

HD Hemodialysis

HO-1 Heme oxygenase-1

HRW Hydrogen-rich water

HS Hydrogen dissolved saline

HW H2-dissolved water (or H2-water)

IL InterleukinIRIschemia-reperfusion

IRI Ischemia-reperfusion injury

JNK c-Jun N-terminal Kinase

LPS Lipopolysaccharide

LTP Long-term potentiation

MAPK Mitogen-activated protein kinase

MTTP 1-methyl-4-phenyl-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridine

NDNeurodegenerative disease

NF-κB Nuclear factor κB

NLRP3 NLR Family Pyrin Domain Containing 3

Nrf2 Nuclear factor-E2-related factor 2

ONO O-Peroxynitrite

OS Oxidative stress

PD Parkinson’s disease

ROS Reactive oxygen species

SNpc Substantia nigra pars compacta

SOD Superoxide dismutase

TBI Traumatic brain injury

TNF-α Tumor necrosis factor-α

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